Slay the Spire 2’nin çok oyunculu modu, arkadaşlarla birlikte kuleye tırmanmayı mümkün kılıyor. Ev sahibi Steam arkadaşlarıyla lobi kurup en fazla 3 kişilik ekip oluşturabiliyor. Ortak oyunda herkes kendi envanterine, enerjisine ve ödüllerine sahip. Düşmanlar parti büyüklüğüne göre ölçeklenirken, tüm takım aynı anda savaşıyor. Yükseliş (Ascension) sistemi tek kişilik moddan bağımsız ve partideki en düşük seviyeye göre belirleniyor.

